B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种严重的恶性造血疾病，会引起造血干/祖细胞的克隆扩增，这种现象通常发生在儿童/青少年中。已显示出几种治疗方案可在B-ALL的治疗中取得理想的效果，包括化学疗法，骨髓（BM）移植，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗或这些治疗的组合 。但是，目前的策略的有效性受到耐药性，缺乏主要的组织相容性复合物匹配的供体造血干细胞（HSC）来源，患者无反应性或CAR-T治疗引起的毒性的影响。代谢状态如何控制不同类型白血病细胞的命运仍然难以捉摸。
2021年3月10日，上海交通大学郑俊克，复旦大学卢智刚，华东理工大学赵玉政及同济大学徐俊共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Oxidative phosphorylation enhances the leukemogenic capacity and resistance to chemotherapy of B cell acute lymphoblastic leukemia”的研究论文，该研究使用SoNar转基因小鼠品系，证明了B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）细胞在使用氧化磷酸化方面具有优势。
具有低SoNar比（SoNar-low）的B-ALL细胞具有增强的线粒体呼吸能力，主要位于血管壁中，并且在小鼠B-ALL中比SoNar-high细胞具有更多的功能性白血病起始细胞。SoNar-low细胞对胞嘧啶阿拉伯糖苷（Ara-C）处理更具抵抗力。SoNar低的人类原代B-ALL细胞也偏爱氧化磷酸化。用几种药物抑制氧化磷酸化足以减弱Ara-C诱导的耐药性。该研究为理解新陈代谢与B-ALL细胞命运之间的潜在联系提供了一个独特的视角。
B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种严重的恶性造血疾病，会引起造血干/祖细胞的克隆扩增，这种现象通常发生在儿童/青少年中。已显示出几种治疗方案可在B-ALL的治疗中取得理想的效果，包括化学疗法，骨髓（BM）移植，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗或这些治疗的组合 。但是，目前的策略的有效性受到耐药性，缺乏主要的组织相容性复合物匹配的供体造血干细胞（HSC）来源，患者无反应性或CAR-T治疗引起的毒性的影响。尽管化学疗法被认为是B-ALL治疗的最有效方法之一，但使用阿糖胞苷（Ara-C），蒽环类抗生素或其他化疗药物治疗后，仍有20％的患者复发。越来越多的证据表明，一小部分称为白血病起始细胞（LIC）可能会导致耐药性或白血病复发。例如，免疫表型CD34+CD19+ LICs可能与人类B-ALL的白血病进展和耐药性密切相关。但是，显示B-ALL-LIC富集的特定标记物以及化学疗法导致耐药性的机制仍是未知之数。最近，已发现代谢状态在许多不同类型的癌症（包括血液学和实体癌）的发生中起关键作用。例如，据报道异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH1 / 2）的突变可引发多种类型的癌症，例如急性髓细胞性白血病（AML），成胶质细胞瘤和结肠癌。急性/慢性骨髓性LICs主要利用糖酵解作为能量来源。果糖代谢增强了Ph +（费城染色体阳性）-B-ALL细胞的增殖。但是，尚不清楚B-ALL中不同营养素的精确代谢谱，并且尚不清楚代谢状态是否与耐药性密切相关。目前，B-ALL细胞的耐药性被认为是由许多内在因素（例如转录因子或表观遗传修饰）和外在因素的变化引起的。例如，转录因子IKZF1的突变导致对B-ALL细胞中酪氨酸抑制剂治疗的敏感性显著降低。TWIST2的下调也会导致对化疗药物依托泊苷，柔红霉素和地塞米松的耐药性。然而，不同营养素的独特代谢如何促进B-ALL细胞的耐药性仍有待进一步研究。尽管一些化学染料包括TMRM（四甲基罗丹明甲酯），MitoTracker和H2DCFDA已用于评估不同类型白血病细胞中的线粒体活性和活性氧水平，但它们间接反映白血病细胞的代谢状态。通过商业试剂盒测定中间代谢物是评估代谢状态的另一种方法。尽管如此，目前只能常规地测量有限的代谢产物。目前，对单个白血病细胞或LIC中某些营养物质的代谢的体外/体内动态变化进行实时的敏感和特异性监测仍然非常具有挑战性。最近有报道称，NADH）/NAD +传感器（SoNar）的高响应性还原形式已用于活细胞和体内代谢研究。SoNar是一种本征比传感器，具有两个激发波长（420和485 nm），它对NADH和NAD +的响应是荧光比率的相反变化。SoNar严格响应NADH / NAD +比率，而不是两个核苷酸中任何一个的绝对浓度。SoNar在不同的NAD + / NADH比率下表现出1500％的动态范围，使其成为当前可用的响应最迅速的遗传编码传感器之一。因此，它可以更好地实时跟踪细胞代谢状态的细微变化。SoNar传感器可用于敏感地和特异性地监测体内和体外的胞质NADH / NAD +水平，这与AML-LICs的能量代谢密切相关。该研究使用SoNar转基因小鼠品系，证明了B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）细胞在使用氧化磷酸化方面具有优势。具有低SoNar比（SoNar-low）的B-ALL细胞具有增强的线粒体呼吸能力，主要位于血管壁中，并且在小鼠B-ALL中比SoNar-high细胞具有更多的功能性白血病起始细胞。SoNar-low细胞对胞嘧啶阿拉伯糖苷（Ara-C）处理更具抵抗力。SoNar低的人类原代B-ALL细胞也偏爱氧化磷酸化。用几种药物抑制氧化磷酸化足以减弱Ara-C诱导的耐药性。该研究为理解新陈代谢与B-ALL细胞命运之间的潜在联系提供了一个独特的视角。https://advances.sciencemag.org/content/7/11/eabd6280
